Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов препараты

Препараты 3 поколения — блокаторы кальциевых каналов от давления

Высокое артериальное давление очень опасно для жизни. Существуют несколько видов лекарственных средств для борьбы с гипертонией. Одни из таких эффективных препаратов — блокаторы кальциевых каналов третьего поколения.

Для лечения артериальной гипертензии в комплексе с другими средствами чаще всего назначают блокаторы кальциевых каналов последнего поколения, сокращенно — БКК. Эти препараты за долгий период применения доказали свою эффективность в терапии заболеваний сердца и сосудов, а также в профилактике мозговых инсультов.

БКК — это обширная группа лекарственных средств, принцип действия которых заключается в блокировании медленных кальциевых каналов миокарда.

Препараты 3 поколения

БКК последнего поколения отличаются от прежних представителей целым рядом дополнительных свойств! Например, симпатолитической и альфа-адренолитической активностью, продолжительностью действия и т.д.

К препаратам третьего поколения относятся Лерканидипин, Амлодипин, Манидипин, Лацидипин. Их фармакологические свойства и механизм действия очень важны для клинической практики лечения гипертонии.

Классификация БКК

В терапии артериальной гипертонии используют 3 класса средств БКК.

Класс препаратов Список препаратов и дозировка
Производные фенилалкиламина Верапамил назначают для приема внутрь по 120 мг трижды в день
Производные дигидропиридина К препаратам этой группы относятся:

Нифедипин — прием от 40 до 80 мг 1 раз в день

Исрадипин, Амлодипин, Фелодипин — от 2,5 до 10 мг 1 раз в день

Никардипин — от 60 до 120 мг 1 раз в день

Низолдипин — от 20 до 40 мг 1 раз в день

Производные бензотиазепина Дилтиазем — прием от 60 до 360 мг 3 раза в день

Чтобы облегчить режим приема препаратов, часто назначают БКК продленного действия, которые следует пить всего 1 раз в день.

Действие блокаторов на давление

Блокаторы медленных кальциевых каналов сокращают поступление кальция через кальциевые каналы L-типа. Снижение концентрации кальция способствует расслаблению гладкой мускулатуры стенки сосуда и снижению периферического сопротивления.

Польза лекарств

Практика показала, что блокаторы кальциевых каналов, снижая артериальное давление:

  • уменьшают риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы;
  • снижают вероятность развития инсульта;
  • снижают вероятность смертельного исхода.

Применение для гипертоников

ß-адреноблокаторы и диуретики при неосложненной гипертонии не считаются лекарствами первой необходимости. Но они незаменимы при мигренях, стенокардии, тахикардии.

Чаще всего их назначают пожилым пациентам, людям с темным цветом кожи, а также больным с низкой активностью протеолитического фермента в плазме крови.

Изолированная систолическая форма артериальной гипертензии является абсолютным показанием применения БКК.

  1. как самостоятельное средство или в комплексе с другими препаратами для лечения гипертонии;
  2. для лечения изолированной систолической формы гипертензии у пожилых пациентов;
  3. для лечения гипертонической болезни, которой сопутствуют бронхиальная астма, сахарный диабет, подагра, заболевания почек и т.д.;
  4. при стабильной стенокардии напряжения и вазоспастической стенокардии;
  5. при ишемии сердца с наджелудочковыми нарушениями ритма;
  6. при инфарктах миокарда без зубца Q;
  7. при ишемии, которой сопутствуют бронхиальная астма, сахарный диабет, подагра, заболевания почек и т.д.;
  8. при ишемии в комбинации с высоким давлением;
  9. при тахикардии;
  10. если есть противопоказания для применения ß-адреноблокаторов.

Лучший препарат

Таблетки Амлодипин (Нормодипин, Норваск, Вероамлодипин, Акридипин) относятся к группе блокаторов кальциевых каналов 3 поколения и отличаются длительностью действия.

Препарат начинает действовать мягко и постепенно снижает активное действие. Такое его эффективное свойство позволяет контролировать артериальное давление в течение суток. Достаточно принимать всего по 1 таблетке в день.

Основные показания для применения — артериальная гипертензия и стенокардия. Пожилым пациентам Амлодипин назначают без корректировки дозы. Его можно использовать даже в тех случаях, когда гипертензия сопровождается бронхиальной астмой, подагрой, сахарным диабетом.

Длительный прием Амлодипина способствует:

  • улучшению функции эндотелия;
  • уменьшению массы миокарда;
  • уменьшению исходно повышенного образования тромбоцитов.

В отличие от других препаратов этой группы Амлодипин не повышает активность симпатической нервной системы и не нарушает гормональный фон. Считается одним из самых эффективных препаратов для снижения кровяного давления.

Побочные эффекты

Самые распространенные побочные реакции — это головные боли, отеки, приливы, запоры. Иногда БКК вызывают развитие либо усиление симптомов паркинсонизма и сердечную недостаточность.

Противопоказания

Как и любые лекарственные средства, БКК имеют ряд противопоказаний:

Абсолютные
  • I триместр беременности;
  • период лактации;
  • артериальная гипотония;
  • инфаркт миокарда в острой фазе;
  • систолическая дисфункция левого желудочка;
  • аортальный стеноз в тяжелой форме;
  • синдром дисфункции синусового узла;
  • геморрагический инсульт;
  • мерцательная аритмия.
Относительные
  • период беременности (для некоторых видов препаратов);
  • цирроз печени;
  • сочетание с ß-адреноблокаторами и некоторыми другими препаратами;
  • синусовая брадикардия.

Блокаторы кальциевых каналов в первую очередь назначают пациентам с абсолютными показаниями к применению! Чаще при наличии изолированной систолической гипертонии, мигренях, тахиаритмии.

Препараты этой группы с осторожностью назначают тем больным, у которых высок риск развития ишемии сердца или сердечной недостаточности. Они включены в комплексную терапию при резистентной артериальной и паренхиматозной почечной гипертензии.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ ЛЕЧАЩЕГО ВРАЧА

Автор статьи Иванова Светлана Анатольевна, врач-терапевт

Блокаторы кальциевых каналов

Препараты этой группы разделяются на две подгруппы:

1) дигидропиридиновые (БКК-ДГП);

2) недигидропиридиновые (БКК-НДГП).

БКК-ДГП обладают преимущественно сосудорасширяющим действием и минимально воздействуют на сократимость сердца и AV проводимость. В противоположность БКК-НДГП влияют, прежде всего, на сократимость миокарда.

Механизм действия. В сердечно-сосудистой системе находятся кальциевые каналы L-типа, которые регулируют вход кальция в гладкомышечные волокна, что непосредственно влияет на процесс их сокращения. При активации каналы образуют мгновенные ион-селективные поры, через которые ионы кальция проникают внутрь клетки по направлению градиента концентрации. Блокаторы кальциевых каналов (БКК) уменьшают поступление кальция через кальциевые L–каналы. Механизм действия блокаторов кальциевых каналов основан на том, что они не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют их, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы, N1 и N2 – открытые каналы), и изменяя, таким образом, кальциевый ток. Снижение поступления кальция с гладкие мышцы сосудов вызывает расширение сосудов и, соответственно, снижение АД. При этом БКК-ДГП (нифедипин и амлодипин) в основном действуют на уровне периферических артериол, а верапамил (БКК-НДГП) – на коронарную сосудистую систему сердца. Дилтиазем (БКК-НДГП) обладает двояким действием – на периферическое и кардиальное сосудистое русло.

Фармакокинетика зависит от класса препарата.

Взаимодействие с препаратами. Ингибиторы микросомального окисления повышают концентрацию БКК в плазме, усиливая риск развития побочных эффектов, а индукторы микросомальных ферментов печени — снижают.

Эффект БКК (за исключением амлодипина) снижают НПВС, особенно индометацин. Тиазидовые и петлевые диуретики, бета-адреноблокаторы, верапамил, ингибиторы АПФ и нитраты усиливают антиангинальный или гипотензивный эффекты БКК. Препараты кальция могут уменьшить эффект БКК. Противовирусные средства (ритонавир) увеличивают концентрацию БКК в плазме. Нейролептики и изофлуран – усиливают гипотензивное действия БКК-ДГП.

Препараты, дозы и схемы лечения

АМЛОДИПИН (AMLODIPINE) (препараты Амлодипин, Амлодипин Сандоз, Амлорус, Норвакс) – таблетки 5 мг и 10 мг, начальная доза 5 мг/сут, титруется каждые 7-14 дней, максимальная 10 мг/сут

ФЕЛОДИПИН (FELODIPINE) (препараты Логимакс, Плендил, Фелодип) – таблетки 2,5 мг, 5 мг и 10 мг, начальная доза 5 мг/1 раз в день, титрация не чаще чем через 2 недели, поддерживающая доза 2,5-10 мг

НИФЕДИПИН (NIFEDIPIN) (препарат Нифедипин) – драже 10 мг, начальная доза 10 мг/3 раза в день, титрация каждые 7-14 дней, поддерживающая доза 30-60 мг/сут, максимальная 90 мг/сут

ДИЛТИАЗЕМ (DILTIAZEM) (препарат Дилтиазем Ланнахер) – таблетки 90 мг и 180 мг, пролонигрованного действия, начальная доза 180-360 мг в два приема, при переходе на поддерживающую терапию доза может быть уменьшена до 180 мг/1 раз в сутки.

ВЕРАПАМИЛ (VERAPAMIL) (препарат Верапамил) – таблетки 40 мг и 80 мг, начальная доза 80 мг/3 раза в день, обычная 360-480 мг/сутки.

Терапевтический эффект. Показано, что недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем и верапамил) снижают микроальбуминурию и протеинурию в той степени, что и ингибиторы АПФ и БРА; более того, эти препараты могут обладать и аддитивным действием по отношению к антипротеинурическому действию АПФ. Однако для них не было доказано специфическое протективное действие на функцию почек, в связи с чем их можно рассматривать как дополнительную, а не основную терапию ДН. У этих препаратов практически нет существенных побочных эффектов, и они не влияют на обмен глюкозы и липидов.

БКК-ДГП короткого действия в средних и высоких дозах повышают сердечно-сосудистую и общую смертность, в связи с чем их не следует назначать больным СД с ИБС. БКК-ДГП длительного действия безопасны у больных СД и ИБС, но уступают ингибиторам АПФ в профилактике инфаркта миокарда и сердечной недостаточности, поэтому их используют в комбинации с ингибиторами АПФ или бета-блокаторами для достижения целевых значений АД и кардиопротективного действия.

БКК (ДГП и НДГП) — препараты выбора для профилактики инсультов у пожилых больных с изолированной систолической АГ, особенно при СД2.

Ограничения, побочные действия и противопоказания. Общие побочные эффекты, которые наблюдаются на фоне лечения БКК – головокружение, периферические отеки (особенно часто у БКК-ДГП), приливы и головная боль. БКК-ДГП вызывают рефлекторную тахикардию, однако, она редко развивается при приеме амлодипина, так начало его действия постепенное. У некоторых больных нифедипин вызывает гиперплазию десен и потому у таких больных очень важно соблюдать гигиену полости рта.

БКК противопоказаны больным, у которых имеется или подозревается гипотония. С осторожностью следует назначать БКК больным с брадикардией, сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком, аортальным стенозом и болезнями почек и печени. БКК-НДГП противопоказаны больным с нарушением сердечной проводимости, в частности, при слабости синусового узла и синдроме Вольф-Паркинсон-Вайта. БКК также могут усиливать симптомы гастроэзофагального рефлюкса из-за расслабления эзофагального сфинктера.

Пожилые больные особенно чувствительны к гипотензивному действию БКК. Безопасность применения при беременности и в период лактации не установлена, поэтому назначение препарата возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При назначении препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания

Блокаторы кальциевых каналов

Препараты этой группы разделяются на две подгруппы:

1) дигидропиридиновые (БКК-ДГП);

2) недигидропиридиновые (БКК-НДГП).

БКК-ДГП обладают преимущественно сосудорасширяющим действием и минимально воздействуют на сократимость сердца и AV проводимость. В противоположность БКК-НДГП влияют, прежде всего, на сократимость миокарда.

Механизм действия. В сердечно-сосудистой системе находятся кальциевые каналы L-типа, которые регулируют вход кальция в гладкомышечные волокна, что непосредственно влияет на процесс их сокращения. При активации каналы образуют мгновенные ион-селективные поры, через которые ионы кальция проникают внутрь клетки по направлению градиента концентрации. Блокаторы кальциевых каналов (БКК) уменьшают поступление кальция через кальциевые L–каналы. Механизм действия блокаторов кальциевых каналов основан на том, что они не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют их, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы, N1 и N2 – открытые каналы), и изменяя, таким образом, кальциевый ток. Снижение поступления кальция с гладкие мышцы сосудов вызывает расширение сосудов и, соответственно, снижение АД. При этом БКК-ДГП (нифедипин и амлодипин) в основном действуют на уровне периферических артериол, а верапамил (БКК-НДГП) – на коронарную сосудистую систему сердца. Дилтиазем (БКК-НДГП) обладает двояким действием – на периферическое и кардиальное сосудистое русло.

Фармакокинетика зависит от класса препарата.

Взаимодействие с препаратами. Ингибиторы микросомального окисления повышают концентрацию БКК в плазме, усиливая риск развития побочных эффектов, а индукторы микросомальных ферментов печени — снижают.

Эффект БКК (за исключением амлодипина) снижают НПВС, особенно индометацин. Тиазидовые и петлевые диуретики, бета-адреноблокаторы, верапамил, ингибиторы АПФ и нитраты усиливают антиангинальный или гипотензивный эффекты БКК. Препараты кальция могут уменьшить эффект БКК. Противовирусные средства (ритонавир) увеличивают концентрацию БКК в плазме. Нейролептики и изофлуран – усиливают гипотензивное действия БКК-ДГП.

Препараты, дозы и схемы лечения

АМЛОДИПИН (AMLODIPINE) (препараты Амлодипин, Амлодипин Сандоз, Амлорус, Норвакс) – таблетки 5 мг и 10 мг, начальная доза 5 мг/сут, титруется каждые 7-14 дней, максимальная 10 мг/сут

ФЕЛОДИПИН (FELODIPINE) (препараты Логимакс, Плендил, Фелодип) – таблетки 2,5 мг, 5 мг и 10 мг, начальная доза 5 мг/1 раз в день, титрация не чаще чем через 2 недели, поддерживающая доза 2,5-10 мг

НИФЕДИПИН (NIFEDIPIN) (препарат Нифедипин) – драже 10 мг, начальная доза 10 мг/3 раза в день, титрация каждые 7-14 дней, поддерживающая доза 30-60 мг/сут, максимальная 90 мг/сут

ДИЛТИАЗЕМ (DILTIAZEM) (препарат Дилтиазем Ланнахер) – таблетки 90 мг и 180 мг, пролонигрованного действия, начальная доза 180-360 мг в два приема, при переходе на поддерживающую терапию доза может быть уменьшена до 180 мг/1 раз в сутки.

ВЕРАПАМИЛ (VERAPAMIL) (препарат Верапамил) – таблетки 40 мг и 80 мг, начальная доза 80 мг/3 раза в день, обычная 360-480 мг/сутки.

Терапевтический эффект. Показано, что недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем и верапамил) снижают микроальбуминурию и протеинурию в той степени, что и ингибиторы АПФ и БРА; более того, эти препараты могут обладать и аддитивным действием по отношению к антипротеинурическому действию АПФ. Однако для них не было доказано специфическое протективное действие на функцию почек, в связи с чем их можно рассматривать как дополнительную, а не основную терапию ДН. У этих препаратов практически нет существенных побочных эффектов, и они не влияют на обмен глюкозы и липидов.

БКК-ДГП короткого действия в средних и высоких дозах повышают сердечно-сосудистую и общую смертность, в связи с чем их не следует назначать больным СД с ИБС. БКК-ДГП длительного действия безопасны у больных СД и ИБС, но уступают ингибиторам АПФ в профилактике инфаркта миокарда и сердечной недостаточности, поэтому их используют в комбинации с ингибиторами АПФ или бета-блокаторами для достижения целевых значений АД и кардиопротективного действия.

БКК (ДГП и НДГП) — препараты выбора для профилактики инсультов у пожилых больных с изолированной систолической АГ, особенно при СД2.

Ограничения, побочные действия и противопоказания. Общие побочные эффекты, которые наблюдаются на фоне лечения БКК – головокружение, периферические отеки (особенно часто у БКК-ДГП), приливы и головная боль. БКК-ДГП вызывают рефлекторную тахикардию, однако, она редко развивается при приеме амлодипина, так начало его действия постепенное. У некоторых больных нифедипин вызывает гиперплазию десен и потому у таких больных очень важно соблюдать гигиену полости рта.

БКК противопоказаны больным, у которых имеется или подозревается гипотония. С осторожностью следует назначать БКК больным с брадикардией, сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком, аортальным стенозом и болезнями почек и печени. БКК-НДГП противопоказаны больным с нарушением сердечной проводимости, в частности, при слабости синусового узла и синдроме Вольф-Паркинсон-Вайта. БКК также могут усиливать симптомы гастроэзофагального рефлюкса из-за расслабления эзофагального сфинктера.

Пожилые больные особенно чувствительны к гипотензивному действию БКК. Безопасность применения при беременности и в период лактации не установлена, поэтому назначение препарата возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При назначении препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания

Блокаторы кальциевых каналов

Следующей довольно большой группой антигипертензивных препаратов являются блокаторы кальциевых каналов (или антагонисты кальция). Блокаторы кальциевых каналов блокируют поступление кальция в клетку, снижая превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, и уменьшают таким образом способность мышечного волокна (сердечного или в сосудах) развивать механическое напряжение.

Результатом перечисленного является расслабление мышечного волокна, что обусловливает появление на органном уровне целого ряда явлений. Так, действие блокаторов кальциевых каналов на стенку коронарных артерий ведет к их расширению (вазодилататорный эффект), а влияние на периферические артерии – к снижению системного артериального давления (за счет расширения периферических сосудов).

Химия блокаторов кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов представляют собой различные химические соединения:

— производные фенилалкиламина (к ним относится верапамил);

— производные дигидропиридина (к ним относится нифедипин);

— производные бензодиазепина (к ним относится дилтиазем).

Все эти препараты были получены в 1960-е годы и сохраняют свое значение вплоть до настоящего времени (их называют препаратами 1 поколения, или препаратами прототипами).

Свойства блокаторов кальциевых каналов

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о различии их действия на периферические сосуды и сердце. Так, нифедипин обладает несколько большей тропностью к сосудам, верапамил – к сердцу, тогда как дилтиазем в равной мере влияет и на сосуды, и на сердце. Одной из особенностей препаратов-прототипов является кратковременность их действия, которая обусловливает многократный прием в течение суток. Частый прием блокаторов кальциевых каналов сопровождается неустойчивостью вазодилатирующего эффекта, нежелательными дозозависимыми побочными эффектами. Высокая концентрация препаратов в крови плохо переносима, и больные часто прекращают их прием (особенно это касается препаратов группы дигидропиридинов).

Новые препараты блокаторов кальциевых каналов

Эти обстоятельства обусловили, с одной стороны, поиски возможностей для разработки препаратов пролонгированного действия и с другой – поиск принципиально новых препаратов. В результате появились антагонисты кальции II и III поколений. Новые препараты представляют собой:

— лекарственные препараты с замедленным высвобождением активного вещества – rеtаrd или slow-rеlеаsе – SR (в виде таблеток или капсул);

— лекарственные формы с двухфазным высвобождением (rарid-rеtаrd);

— лекарственные терапевтические системы 24-часового действия (система GITS — желудочно-кишечная растворимая система).

Блокаторы кальциевых каналов II поколения

Блокаторы кальциевых каналов II поколения представлены:

1. Подгруппа II а: пролонгированные формы нифидепин SR/GITS, фелодипин ER, дилтиазем SR, верапамил SR, меньше известны никардипин ER, нисолдипин ER. Эти препараты способны «удерживать» АД В течение 12-24 часов. Вместе с тем, основным требованием к современному гипотензивному препарату является возможность контролировать уровень АД в течение 24-30 часов при однократном приеме лекарственного средства.

2. В подгруппу II b входят антагонисты кальция короткого действия: галлопамил, нимодипин, риодипин, нитрендипин, циннаризин, флунаризин. Это препараты, которые селективно (выборочно) воздействуют на те или иные сосудистые артериальные области. Препараты этой группы улучшают коронарный и мозговой кровоток, что особенно важно у больных пожилого возраста. Так, основные эффекты нимодипина, флунаризина и циннаризина направлены на улучшение мозгового кровотока. Однако, если гипертония не сопровождается выраженным нарушением мозгового кровотока, их применение нецелесообразно.

Блокаторы кальциевых каналов III поколения

К препаратам III поколения относятся амлодипин (Норваск) и лацидипин. Принципиальными отличиями этих препаратов являются не только иная химическая структура, но и особые фармакологические свойства, в частности фармакокинетические. В режиме монотерапии препараты этой группы эффективны практически у всех больных артериальной гипертонией, причем с увеличением возраста больного их эффективность повышается. Они могут применяться как для коррекции эпизодически повышенного артериального давления, так и при гипертонических кризах и тяжелых формах артериальной гипертонии. Блокаторы кальциевых каналов расслабляют гладкие мышцы сосудов, улучшают почечный кровоток и способствуют выведению из организма избытка солей и воды; некоторые из них также снижают силу сердечных сокращений, степень гипертрофии левого желудочка, возбудимость сосудодвигательного центра, а также улучшают реологические свойства крови.

Пролонгированным антагонистам кальция дигидропиридинового и фенилалкиламинового ряда отдается предпочтение при выборе антигипертензивной терапии у больных с хронической бронхолегочной патологией. Преимуществом антагонистов кальция в данном случае является то, что они уменьшают опосредованную ионами кальция гипоксическую сосудистый спазм, синтез гистамина, серотонина, брадикинина в тканях и отек слизистой бронхов. Кроме того, антагонисты кальция снижают давление в легочной артерии, с одной стороны, за счет снижения легочного сосудистого сопротивления, с другой – за счет периферической вазодиилатации и уменьшения нагрузки на правый желудочек. Немаловажным является и то, что, обладая умеренным натрийуретическим эффектом, антагонисты кальция не снижают вязкость мокроты.

Побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов:

Применение некоторых блокаторов кальциевых каналов, в частности верапамила, галлопамила, дилтиазема, может быть ограничено их влиянием на сердце. Возможны нарушения возбудимости и проводимости миокарда, угроза резкого снижения частоты пульса и развития блокад, снижение силы сокращений миокарда с появлением признаков сердечной недостаточности. Поэтому выбирать конкретный препарат класса блокаторов кальциевых каналов необходимо с учетом имеющихся сопутствующих заболеваний сердечнососудистой системы. Возможные побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов можно объединить в несколько групп:

1) связанные с избыточным эффектом (передозировкой) и характерные для всех препаратов группы: резкое снижение артериального давления, тахикардия, покраснение кожи, отек голени, головная боль, головокружение, увеличение суточного объема мочи;

2) связанные с влиянием на сердце (характерны для верапамила и, в меньшей степени, для дилтиазема): уменьшение частоты сердечных сокращений, блокада проведения импульсов по миокарду, появление симптомов сердечной недостаточности;

3) связанные с влиянием на ЦНС (верапамил): вялость, заторможенность реакций, повышенная утомляемость, нервозность (дилтиазем);

4) связанные с влиянием на систему пищеварения (верапамил, реже — дилтиазем): запоры, снижение кислотности желудочного сока, повышение активности печеночных ферментов в крови, тошнота, рвота;

5) связанные с аллергическими реакциями: кожная сыпь, в редких случаях – ангионевротический отек.

Читать еще:  Субарахноидальное кровоизлияние головного мозга: симптомы
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector